Ксарелто 15 мг и 20 мг : инструкция по применению
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – ривароксабан микронизированный 15 мг или 20 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,
состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 15 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).
Описание
Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки темно-розового цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки «15», на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблетки в изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой темно-розового цвета.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки «20», на другой – фирменный байеровский крест. Вид таблетки в изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой красно-коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.
Код АТС B01AF01
Показания к применению
— профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.
Измельченную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день, ежедневно.Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
| Длительность | Режим дозирования | Общая суточная доза |
| Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | От 1 до 21 дня | 15 мг два раза в день | 30 мг |
| После 22 дня | 20 мг один раз в день | 20 мг |
| Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА | 10 мг или 20 мг один раз в день | 10 мг или 20 мг |
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина
Побочные действия
Сводка профиля безопасности
Таблица 1. Количество исследуемых пациентов, максимальная суточная доза и длительность терапии в исследованиях III фазы
| Показание | Количество пациентов* | Максимальная суточная доза | Максимальная длительность терапии |
| Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава | 6 097 | 10 мг | 39 дней |
| Профилактика венозной тромбоэмболии у длительно болеющих терапевтических пациентов | 3 997 | 10 мг | 39 дней |
| Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива | 4 556 | День 1-21: 30 мг
День 22 и далее: 20 мг | 21 месяц |
| Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий | 7 750 | 20 мг | 41 месяц |
| Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС | 10 225 | 5 мг или 10 мг соответственно, с одновременным применением либо АСК, либо АСК с клопидогрелом или тиклодипином | 31 месяц |
*Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих ривароксабан, являлись кровотечения. Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями (≥4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (4,2 %).
Всего приблизительно 67% пациентов, принявших, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана, сообщили о нежелательных явлениях, возникших по время лечения. Примерно 22% пациентов испытывали нежелательные явления, которые были сочтены связанными с терапией по оценке исследователей. У пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг при проведении протезирования тазобедренного или коленного сустава, а также у госпитализированных больных с соматической патологией, эпизоды кровотечения наблюдались у приблизительно 6,8% и 12,6% пациентов, соответственно, анемия возникали приблизительно у 5,9% и 2,1% пациентов, соответственно. У пациентов, получавших либо Ксарелто® 15 мг два раза в день, затем 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг один раз в день для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, эпизоды кровотечения возникали приблизительно у 27,8% пациентов, а анемия возникала у приблизительно 2,2% пациентов. У пациентов, получающих лечение с целью профилактики инсульта и системной эмболии, кровотечение любого типа или тяжести сообщалось с частотой 28 на 100 пациенто-лет, а анемия – с частотой 2,5 на 100 пациенто-лет. У пациентов, получавших лечение для профилактики сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), кровотечение любого типа или тяжести сообщалось с частотой 22 на 100 пациенто-лет. Анемия сообщалась с частотой 1,4 на 100 пациенто-лет.
Табличный перечень нежелательных реакций
Частота нежелательных реакций, сообщаемых с Ксарелто®, приводится по системно-органным классам (в MedDRA) и по частоте в Таблице 2.
Определяются следующие категории частоты:
часто (≥ 1/100, А
| Нарушения со стороны иммунной системы |
| Аллергические реакции, аллергический дерматит |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Головокружение, головная боль | Кровоизлияние в мозг и внутричерепное кровоизлияние, синкопе |
| Нарушения со стороны органа зрения |
| Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) |
| Нарушения со стороны сердца |
| Тахикардия |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Гипотензия, гематома |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Носовое кровотечение, кровохарканье |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное), боли в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости, диспепсия, тошнота, запор А , диарея, рвота А | Сухость во рту |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
| Отклонения функции печени | Желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожное и подкожное кровоизлияние | Крапивница |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
| Боль в конечности А | Гемартроз | Кровоизлияние в мышцы | Компартмент-синдром как осложнение кровотечения |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
| Кровотечение из мочеполовых путей (включая гематурию и меноррагию B ), почечная недостаточность (включая повышенный креатинин крови, повышенную мочевину крови) А | Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность как осложнение кровотечения, способного привести к гипоперфузии |
| Осложнения общего характера и реакции в месте введения |
| Жар А , периферический отек, общая слабость и недостаток энергии (включая утомляемость и астению) | Плохое самочувствие (включая недомогание) | Локализованный отек А |
| Лабораторные и инструментальные данные |
| Повышение трансаминаз | Повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы крови А , повышение уровня ЛДГ А , повышение уровня липазы А , повышение уровня амилазы А , повышение уровня ГГТ А | Повышение уровня конъюгированного билирубина (с сопутствующим увеличением АЛТ или без него) |
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
| Постпроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, раневая секреция А | Сосудистая псевдоаневризма С |
А: наблюдались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава
В: наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин
Противопоказания
— Гиперчувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ, входящему в состав препарата.
— Активное клинически значимое кровотечение.
— Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
— недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе
— наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения
— недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга
— недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах
— недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние
— установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода
— аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.
— Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
— Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).
— Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Беременность и период лактации»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение Ксарелто® и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней ПКК Ксарелто® в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax Ксарелто® в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3А4, так и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней ПКК в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение ПКК и Сmax считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней ПКК и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению средней ПКК ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней ПКК в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней ПКК ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Такое повышение ПКК и Сmax считается клинически незначимым.
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто®.
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin®) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, PiCT и HepTest®.
Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто®.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне С ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.
Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Совместный прием Ксарелто® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней ПКК ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Поэтому следует избегать назначения Ксарелто® совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.
Другие сопутствующие препараты
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома СУР, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто® с пищей не наблюдалось.
Ожидается, что Ксарелто® влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.
Меры предосторожности
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Беременность и период лактации
Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период беременности не установлена. Применение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности.
Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, Ксарелто® можно применять только после прекращения кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами
Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.
Передозировка
Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.
Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный Vila фактор (рVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рУПаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.
Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность Ксарелто®.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.
Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.
Фармакологические свойства
Всасывание и биодоступностъ
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.
Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.
При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖК тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3А4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд-Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.
У больных с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин., а)
| Дозировка лечения | Ксарелто 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с КК а) |
| Дозировка лечения | Ксарелто 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с КК а)
3, 6 или 12 месяцев
N=1 731 | Эноксапарин/антагонист витамина К b)
3, 6 или 12 месяцев
N=1 718 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ* | 36
(2,1%) | 51
(3,0%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 20
(1,2%) | 18
(1,0%) |
| Симптоматический рецидивирующий ТГВ | 14
(0,8%) | 28
(1,6%) |
| Симптоматические ТЭЛА иТГВ | 1
(0,1%) | |
| Фатальная ТЭЛА/ смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА | 4
(0,2%) | 6
(0,3%) |
| Массивное и клинически значимое немассивное кровотечение | 139
(8,1%) | 138
(8,1%) |
| Эпизоды массивного кровотечения | 14
(0,8%) | 20
(1,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приёмом антагониста витамина К
